扩宽应用人群阿伐替尼在惰性系统性肥大细胞增多症中的应用

  惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型,是一种由的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状,生活品质显而易见地下降。目前针对ISM的治疗选择十分有限,患者多依赖于支持治疗药物,但支持治疗通常且伴随严重副作用。随着研究者对SM分子病理学的深入理解,发现了KIT D816V突变在发病机制中的及其重要的作用。在这一背景下,的临床应用为ISM的治疗变革带来了突破口。近期,国外学者报道了阿伐替尼在ISM患者中开展的随机双盲II期试验的结果,为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。

  PIONEER研究评估了阿伐替尼联合最佳支持治疗在ISM中的疗效与安全性

  PIONEER研究是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验,旨在评估阿伐替尼与安慰剂在ISM患者中的疗效和安全性1。入组标准包括年龄18岁及以上,此外,患者需要具有中度至重度症状(在14天的筛查期内,平均总症状评分28),且尽管接受了至少两种最佳支持治疗(BSC)药物,症状未能得到控制。

  该研究囊括了3个部分,第1部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第2部分,入组的212例患者按2:1的比例随机分配接受每日一次25mg阿伐替尼联合BSC或安慰剂联合BSC,共治疗24周。完成24周阿伐替尼或安慰剂治疗后,所有患者都有资格接受每日25mg阿伐替尼治疗,最长可达5年,该研究内容是PIONEER研究的第3部分,目前正在进行中。

  研究主要终点是意向治疗人群从基线周总症状评分(TSS)的平均变化值(评分范围从0~110)。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少50%的患者比例;外周血中KIT D816V变异等位基因频率减少50%的患者比例;TSS减少50%和30%的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少50%的患者比例。

  近年来,研究者慢慢地认识到SM是一种由KIT基因突变驱动的克隆性疾病,该突变存在于约85-90%的成人患者中2,这一发现推动了KIT靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER研究显示阿伐替尼不仅仅可以明显缓解ISM患者的疾病症状,同时可抑制异常肥大细胞的增殖,进而改善了患者的生活品质,这一积极结果无疑预示着ISM患者的管理模式将迈向新纪元,从对症治疗转换为精准靶向治疗。同时,基于该研究结果,阿伐替尼目前慢慢的变成了第一个也是目前唯一一个被批准用来医治ISM的药物。目前发表的PIONEER研究结果维持的时间较短,尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性,但是相信随未来该研究5年长期随访结果的公布,阿伐替尼在ISM治疗与管理中的主体地位将进一步巩固并提升。